"我當時對他頗有些恨鐵不成鋼。但是，周業強具備科研人最重要的兩樣東西：態度和投入。他和我一樣都是大山里走出來的孩子，深知天道酬勤的道理。在他身上我看到了當年那個面對逆境不屈不撓、迎難而上的自己。知難而上，不是因為期盼短期利益，而是心里裝著更大的使命。"四川大學高分子科學與工程學院醫用高分子材料及人工器官系副主任教授表示。

圖|丁明明（來源：）

 周業強，是課題組的一名博士研究生。近日，由周業強擔任第一作者、擔任通訊作者的論文，發表在Nature Communications上。

 作為一名老師，生于陜西，學于四川，如今也執教于四川。其本科、直博和博后均在該校完成。2013年，正式留校任教，并于2018年破格晉升教授。

"高分子"，是他身上最引目的標簽，也是該校的強項專業。

 而此次論文，標志著一項高分子新成果的誕生。研究中，和周業強等通過簡易化學方法，設計并合成了一類新型脲基擬肽類化合物。

 其表示："我們認為，這項工作對深入理解生物大分子的折疊和多層次組裝結構，具有重要的科學價值，并創造了極具應用潛力的新一代生物響應聚合物、以及非常規的發光脂肪族材料。"

 此次成果不僅能給多功能藥物載體的設計提供新思路，還能提供一種具備生物降解和生物響應型仿蛋白能力的自體發光高分子材料。

 此外，這些由天然氨基酸衍生物構建的假聚氨基酸，具有良好的生物相容性，結構也比較簡單，其也具備一定的臨床應用潛力，有望用于仿生、藥物遞送、生物傳感等領域。

 評審專家也點贊稱："該工作報道了一種有趣的方法，借此來構筑具有非傳統發光特性的大分子擬肽，這一成果或代表學界在大分子擬肽學的制備和應用方面，又向前邁出了重要一步。"

 團隊此次研發的聚合物，具有類似于多肽的有序二級構象，同時也具有聚集誘導發光特性的仿綠色熒光蛋白自體熒光。

 在外加介質的作用下，聚合物組裝呈現出構象轉變、收縮現象、納米管到囊泡的變形、以及可逆的囊泡尺寸膨脹等特性，并伴隨著發光顏色的變化。

 此外在生理環境下，納米粒子具有超高的穩定性，在腫瘤細胞內具有超快響應性，從而能作為靈敏藥物控釋的"開-關"，以用于靶向藥物輸送和癌癥等重大疾病的治療。

（來源：Nature communications）

會發光的聚合物

據介紹，天然氨基酸衍生的聚合物，在藥物遞送和組織工程等領域，是一項理想材料。

 其中，聚氨基酸因其良好的生物相容性、代謝產物無毒和有序的二級構象（如α螺旋和β折疊），而受到越來越多學者的關注。

 除此之外，也可通過氨基酸延伸、多肽側鏈取代或主鏈修飾，來開發各種合成擬肽聚合物。其中，聚-β肽和聚類肽正是這類聚合物的典型代表。

與傳統多肽相比，這類擬肽具有高度可調的分子結構、溶解性良好、抗降解和低免疫原性等優點。

然而，非天然部分的引入，可能會破壞其有序的高級結構，以及模擬蛋白質生物功能的能力。

 目前，已有學者合成了兩親性多肽共聚物，它們的高級自組裝大多由構象介導，并且可以形成膠束、囊泡、管狀等結構。

 氫鍵相互作用，在生物學中被認為是一種重要的作用力，它決定了蛋白質的高級結構和特異性功能。基于此，已有研究通過控制側鏈氫鍵配體，來調節合成多肽的構象。

 作為一種高分子材料，脲鍵具有一個氫鍵受體和兩個氫鍵供體，能形成分子間的單齒或雙齒氫鍵的相互作用，此前已被用于構筑寡聚脲折疊體。

 而作為一類富含脲鍵的聚合物，聚脲已被廣泛應用于彈性體、涂料、粘合劑和生物材料。但是，具備有序二級結構和構象介導功能性的聚脲，此前則少有報道。

 基于此，丁明明課題組設計并合成一系列由天然氨基酸衍生物構建的、能夠自發熒光的聚脲分子，其具備有序二級構象和聚集誘導發射等特性。

 此外，通過構象介導多級自組裝，該聚合物可以形成囊泡或納米管，并表現出尺寸膨脹、收縮、變形和變色等行為。

同時，當聚合物作為藥物載體時，也顯示出超高穩定性和超快響應性，能實現靈敏的藥物釋放開關。

 近日，相關論文以《用于構象輔助變形、變色和細胞內藥物遞送的本征熒光聚脲》（Intrinsically fluorescent polyureas toward conformation-assisted metamorphosis,discoloration and intracellular drug delivery）為題發表在Nature Communications上。周業強擔任第一作者，擔任通訊作者。

圖|相關論文（Nature communications）

 審稿人評價稱，該團隊描述了一種獨特的由脲鍵構建的假聚氨基酸。通過聚合物的自體熒光，可以實現細胞攝取的可視化；而通過聚合物和包載染料之間的熒光共振能量的轉移現象，則可用于藥物釋放的監測。

 針對聚合物的設計合成、組裝體形貌的表征、二級構象和熒光性質的分析，課題組均進行了動物實驗，以證明此次材料確實可作為開關可切換的納米載體，從而用于體內腫瘤治療。其還使用了大量分析方法，很好地支持了這一結論。

（來源：Nature communications）

當水母"遇見"高分子

 早在幾年前，該團隊發展了一種方法：即利用氧化門控，實現聚氨基酸二級結構從β折疊到α螺旋的轉變，并通過構象有序轉變的方式，來驅動膠束到囊泡的轉變，借此也實現了聚合物囊泡膜通透性的調控。

基于此，其以天然氨基酸衍生物為單體，合成了一系列不同鏈段數的兩親性聚脲。

 而在該研究中，他們先是研究了聚合物的自組裝行為。通過透射電鏡等表征手段，證實兩親性聚脲的自組裝，確能形成囊泡和納米管結構。其還發現，由于密集的氫鍵，粒徑會隨著鏈段數的增加而減小。

 當加入三氟乙酸試劑之后，即可調控氫鍵的相互作用，實現囊泡的可逆"呼吸"。同時，囊泡的尺寸也能在5-30倍的范圍內實現可逆變化。

 接下來，課題組開始研究有序高級結構和熒光特性。他們對自組裝體進行了圓二色譜測試，結果表明隨著疏水鏈段數的增加，構象會從無規卷曲轉變為折疊結構。

同時，當通過溶劑破壞聚合物的氫鍵時，即可破壞其構象，從而讓形貌從納米管轉變為囊泡。

緊接著，其又通過熒光光譜證明了如下規律：兩親性聚脲具有優異的熒光性能和聚集誘導發光特性。

 進一步地，他們發現熒光會對構象產生依賴性。當聚合物從無規則卷曲轉變到折疊結構，研究人員觀察到了熒光藍移和熒光發射增強。

 為核對這一現象，該團隊通過三氟乙酸處理自組裝體，結果發現聚合物的熒光減弱了，并且發生了紅移。

 而當去除三氟乙酸后，熒光和粒徑又會恢復，并能進行多次循環。這種構象介導的變形現象和變色現象，與水母在呼吸時隨著膨脹和收縮，所表現出的熒光轉變行為十分相似。

 在自然界中，水母將純藍色發光蛋白素的能量轉移到綠色熒光蛋白，并產生綠色熒光。受此啟發，該團隊通過包載喹吖因鹽酸鹽，實現了聚合物從藍色熒光到綠色熒光的轉變。

 最后，課題組探索了兩親性聚脲在生物醫學中的應用潛力。憑借固有的熒光，它能以無標記的方式，跟蹤自組裝體納米顆粒的細胞攝取以及細胞內藥物釋放過程。

 他們還發現，當采用剛性折疊構象和納米管形態時，可以產生更好的入胞效果。由于兩親性納米載體具有超高響應性，故能在腫瘤細胞內快速釋放有效藥物，并可以將阿霉素有效遞送到細胞核中。

 此外，鑒于兩親性聚脲具備快響應、高穩定、快速入胞等特性，該團隊也進一步探索了其在體內的藥物遞送過程。結果表明，自組裝體具有良好的體內腫瘤抑制效果。

（來源：Nature communications）

"板凳要坐十年冷、文章不寫半句空"

 對于擔任此次論文一作的周業強，表示："他的科研道路并非一帆風順，走了很多路，有不少是彎路，也吃了很多苦，我也看著他迎著風雨一步步走來。"

圖|周業強（來源：周業強）

 對于跨專業的周業強來說，他沒有化學和高分子背景，科研幾乎是從零開始，起初表現得異常吃力，很難跟上實驗室的步調。

 于是便有了開頭的"恨鐵不成鋼"。但好在周業強非常能吃苦，此次論文也是他成功轉專業的最好明證之一。

 補充稱："這項工作已開展五六年之久，期間經歷兩次實驗室重建、硬件條件缺乏、人員更替和工作交接等。同時，領域內的發展也是日新月異，同行的優秀論文不斷發表，讓人很容易在研究過程中產生畏難和浮躁情緒。"

 很幸運的是，課題組成員大多具有"板凳要坐十年冷、文章不寫半句空"的學術追求，能夠耐得住寂寞、不盲目追熱點、也不熱衷于短平快。而是勤懇、踏實地做好本職，最終一步步取得成績。

 "很多學生都是在最后一年才迎來成果爆發。這不是偶然，而是幾年積累所促成的必然。我希望學生在畢業時都能獨當一面，成為所在領域的專家，為今后的職業生涯奠定良好基礎。"表示。

 后續，和團隊打算設計合成一系列多功能聚脲衍生物，并將其制備成溶液、薄膜、多孔支架和凝膠等，以探索其在自修復、粘接、熒光探針和藥物遞送等領域的應用。

 具體來說，聚脲可作為理想的熒光支架材料，但還需對其分子結構進行改進，從而賦予其更強的力學性能。

 與此同時，作為大分子熒光探針，聚脲也可在分子結構中修飾靶向分子，從而提高其診斷疾病的特異性。

 此外，通過修飾聚脲側鏈，可讓側鏈提供豐富的活性位點，從而與功能分子結合，賦予材料特殊的功能。

 而其構象介導的熒光現象，在生物傳感、圓偏振發光、信息識別和防偽等領域具有重要的應用價值，但在日后仍需進一步研究和開發。

參考資料：

 1.Zhou,Y.,Fan,F.,Zhao,J.,Wang,Z.,Wang,R.,Zheng,Y.,...&Ding,M.Intrinsically fluorescent polyureas toward conformation-assisted metamorphosis,discoloration and intracellular drug delivery.Nature communications 2022,13,4551