摘要

本研究(jiu)評估了化合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)固有(you)表(biao)面性(xing)(xing)質是(shi)否(fou)與(yu)生物(wu)(wu)相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)介質（如禁食狀(zhuang)態模擬腸液（FaSSIF））中(zhong)典型觀(guan)察(cha)到的(de)(de)(de)溶(rong)解(jie)(jie)度(du)(du)增強（SE）有(you)關(guan)(guan)。在FaSSIF和磷酸(suan)鹽緩沖(chong)液中(zhong)測量了51種化學多樣性(xing)(xing)化合(he)(he)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)溶(rong)解(jie)(jie)度(du)(du)，并(bing)測定(ding)了表(biao)面活性(xing)(xing)參數。本研究(jiu)表(biao)明，與(yu)磷酸(suan)鹽緩沖(chong)液相(xiang)(xiang)比，化合(he)(he)物(wu)(wu)臨界膠束(shu)(shu)(shu)濃(nong)度(du)(du)參數（CMC）與(yu)FaSSIF中(zhong)觀(guan)察(cha)到的(de)(de)(de)溶(rong)解(jie)(jie)度(du)(du)增強（SE）密切相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)。因(yin)此，分子形(xing)成(cheng)膠束(shu)(shu)(shu)的(de)(de)(de)內(nei)在能(neng)力也是(shi)每(mei)種化合(he)(he)物(wu)(wu)與(yu)生物(wu)(wu)相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)表(biao)面活性(xing)(xing)劑膠束(shu)(shu)(shu)親(qin)和力的(de)(de)(de)決(jue)定(ding)因(yin)素(su)。CMC與(yu)SE的(de)(de)(de)相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)性(xing)(xing)好于(yu)親(qin)脂性(xing)(xing)（logD），尤(you)其(qi)是(shi)在藥(yao)物(wu)(wu)通常覆蓋的(de)(de)(de)logD范圍內(nei)（2<logD<4）。CMC可用于(yu)指導藥(yao)物(wu)(wu)發現(xian)科學家更好地診斷、改(gai)善和預測生物(wu)(wu)相(xiang)(xiang)關(guan)(guan)介質中(zhong)的(de)(de)(de)溶(rong)解(jie)(jie)度(du)(du)，從而提(ti)高候選藥(yao)物(wu)(wu)的(de)(de)(de)口(kou)服生物(wu)(wu)利(li)用度(du)(du)。

介紹

為了達到作用部(bu)位，口(kou)服(fu)藥物(wu)(wu)(wu)(wu)必(bi)須首先克服(fu)腸道(dao)屏(ping)障(zhang)造成的(de)(de)(de)(de)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)障(zhang)礙。通(tong)常(chang)，化合物(wu)(wu)(wu)(wu)在胃腸道(dao)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)(du)是(shi)決定吸收(shou)(shou)程度(du)(du)的(de)(de)(de)(de)限(xian)速步驟。低溶(rong)(rong)解(jie)度(du)(du)通(tong)常(chang)與有限(xian)的(de)(de)(de)(de)口(kou)服(fu)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)利用度(du)(du)相關，并且常(chang)常(chang)是(shi)廣泛(fan)(fan)的(de)(de)(de)(de)個(ge)體(ti)間(jian)變異(yi)的(de)(de)(de)(de)原(yuan)因。雖然水溶(rong)(rong)性傳(chuan)統上是(shi)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)制藥分(fen)類系統（BCS）中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)標準介質，1生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)相關胃腸道(dao)介質最近作為BCS亞分(fen)類的(de)(de)(de)(de)一部(bu)分(fen)出(chu)現，2它提供了腸道(dao)環境中(zhong)(zhong)(zhong)更具生(sheng)理相關性的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)(du)估計。它們適用于(yu)(yu)預(yu)測和模(mo)(mo)(mo)擬(ni)吸收(shou)(shou)曲(qu)線，特別是(shi)BCS II類化合物(wu)(wu)(wu)(wu)，已通(tong)過基于(yu)(yu)生(sheng)理學(xue)的(de)(de)(de)(de)吸收(shou)(shou)模(mo)(mo)(mo)型證明(ming)。3在最廣泛(fan)(fan)使(shi)用的(de)(de)(de)(de)介質中(zhong)(zhong)(zhong)，模(mo)(mo)(mo)擬(ni)腸液(ye)(ye)（FaSSIF和FeSSIF）是(shi)生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)相關的(de)(de)(de)(de)胃腸介質，分(fen)別用于(yu)(yu)模(mo)(mo)(mo)擬(ni)禁(jin)食(shi)和喂食(shi)條件下的(de)(de)(de)(de)腸道(dao)環境4。一般(ban)而(er)言，由于(yu)(yu)潤濕性增(zeng)強和/或膠束(shu)增(zeng)溶(rong)(rong)，生(sheng)物(wu)(wu)(wu)(wu)相關介質中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)(du)通(tong)常(chang)比水緩沖液(ye)(ye)中(zhong)(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)(du)增(zeng)加。5.

Nawroth等人研究了從喂食(shi)到禁食(shi)期間人類消化(hua)系統(tong)中膽鹽脂(zhi)(zhi)質(zhi)溶(rong)液(ye)的(de)(de)(de)結構發展。6研究表明，在FeSSIF中形(xing)成小的(de)(de)(de)混合膽鹽脂(zhi)(zhi)質(zhi)膠束(shu)，而在FaSSIF中主要形(xing)成大(da)的(de)(de)(de)脂(zhi)(zhi)質(zhi)體。考慮到這(zhe)些(xie)生(sheng)物相(xiang)關(guan)系統(tong)的(de)(de)(de)結構復雜(za)性，與(yu)水介(jie)質(zhi)相(xiang)比，了解哪些(xie)參數(shu)對任何化(hua)合物在這(zhe)些(xie)介(jie)質(zhi)中的(de)(de)(de)溶(rong)解度有選擇(ze)性調(diao)節是相(xiang)當具有挑戰性的(de)(de)(de)。

雖然親脂(zhi)(zhi)性(xing)似乎是(shi)解釋膽鹽化合物(wu)親和(he)力的一個關鍵屬性(xing)?脂(zhi)(zhi)質溶(rong)液(ye)，7個其他(ta)因(yin)素，如靜電相互作用，pH值和(he)分(fen)子形狀是(shi)要考慮的重要參數(shu)。8從(cong)分(fen)子描述符(fu)準確(que)預測(ce)藥(yao)物(wu)在模擬腸(chang)液(ye)和(he)脂(zhi)(zhi)質中(zhong)的溶(rong)解度以及親脂(zhi)(zhi)性(xing)對其預測(ce)做出積極貢獻的適(shi)度能(neng)力的挑戰最(zui)近得到了強(qiang)調。9,10

盡管如此，仍然需要對推動膠束(shu)增(zeng)溶的(de)(de)(de)化合物(wu)性(xing)質(zhi)提供更清晰和全(quan)面(mian)的(de)(de)(de)描述(shu)。深入了解(jie)化合物(wu)在(zai)生物(wu)相關介(jie)質(zhi)中溶解(jie)度增(zeng)強的(de)(de)(de)結構驅動因素可(ke)能有助于藥物(wu)發(fa)現(xian)，特(te)別是在(zai)處理水溶性(xing)低的(de)(de)(de)化學系列時，其中腸道(dao)吸(xi)收(shou)是關鍵的(de)(de)(de)優化性(xing)質(zhi)。在(zai)這種情況下，擁有可(ke)靠的(de)(de)(de)體外模型來輔助化合物(wu)設(she)計可(ke)能成(cheng)為一個重要的(de)(de)(de)工具。

表面(mian)張力由(you)一(yi)種成熟的(de)(de)體外測(ce)定(ding)法(fa)測(ce)定(ding)，該測(ce)定(ding)法(fa)通(tong)過測(ce)量化(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)臨界膠束濃度(du)和(he)兩(liang)親(qin)性(xing)來評(ping)估化(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)表面(mian)活(huo)性(xing)劑性(xing)質(zhi)(zhi)。 兩(liang)親(qin)性(xing)是用于量化(hua)化(hua)合物(wu)(wu)與生物(wu)(wu)膜親(qin)和(he)力的(de)(de)一(yi)個關鍵屬性(xing)，在(zai)制藥(yao)工業中廣(guang)泛(fan)用于預(yu)測(ce)藥(yao)物(wu)(wu)誘(you)導(dao)的(de)(de)磷脂病，11,12 ? 腦屏(ping)障(zhang)滲透(tou)，13和(he)藥(yao)物(wu)(wu)淋巴(ba)吸收(shou)。 14在(zai)這(zhe)項工作中，我們同樣評(ping)估了化(hua)合物(wu)(wu)對(dui)生物(wu)(wu)相關介(jie)質(zhi)(zhi)中所含膠束的(de)(de)親(qin)和(he)力是否(fou)可以用化(hua)合物(wu)(wu)固有(you)的(de)(de)表面(mian)活(huo)性(xing)劑性(xing)質(zhi)(zhi)來解(jie)(jie)釋(shi)。 因此(ci)，我們對(dui)不同化(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)表面(mian)活(huo)性(xing)劑性(xing)質(zhi)(zhi)進行了表征，以將(jiang)此(ci)類(lei)表面(mian)活(huo)性(xing)性(xing)質(zhi)(zhi)與FaSSIF中觀察(cha)到(dao)的(de)(de)與水介(jie)質(zhi)(zhi)溶(rong)解(jie)(jie)度(du)相比的(de)(de)溶(rong)解(jie)(jie)度(du)增(zeng)強(qiang)程度(du)相關聯。 共分析了51個分子(zi)，包括上市藥(yao)物(wu)(wu)和(he)羅(luo)氏專利化(hua)合物(wu)(wu)，具(ju)有(you)廣(guang)泛(fan)的(de)(de)溶(rong)解(jie)(jie)性(xing)、親(qin)脂性(xing)和(he)電離狀態(tai)。