結果

在(zai)FaSSIF和(he)(he)(he)水性緩沖液中(zhong)的(de)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)評估(gu)和(he)(he)(he)物(wu)理(li)化(hua)學(xue)特性。選擇了一(yi)組(zu)21種(zhong)上市(shi)藥(yao)物(wu)和(he)(he)(he)30種(zhong)來自不(bu)同(tong)(tong)研究項目(mu)的(de)羅氏化(hua)合(he)物(wu)，因為(wei)(wei)它們(men)在(zai)pH值為(wei)(wei)6.5的(de)水性緩沖液和(he)(he)(he)FaSSIF介質(zhi)中(zhong)的(de)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)不(bu)同(tong)(tong)。作為(wei)(wei)標準做法，所有(you)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)和(he)(he)(he)表(biao)面壓(ya)力剖面測量(liang)均在(zai)室(shi)溫(wen)下進(jin)行，而不(bu)是在(zai)37°C下進(jin)行。盡(jin)管溫(wen)度(du)可能會影響藥(yao)物(wu)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)、脂(zhi)(zhi)質(zhi)聚集體(ti)分配和(he)(he)(he)溶(rong)(rong)解(jie)，據(ju)報(bao)道(dao)，牛磺膽酸(suan)膠束的(de)聚集數(shu)對(dui)(dui)溫(wen)度(du)變(bian)化(hua)相(xiang)對(dui)(dui)不(bu)敏感。19該化(hua)合(he)物(wu)組(zu)包(bao)含不(bu)同(tong)(tong)的(de)化(hua)學(xue)性質(zhi)、廣泛(fan)的(de)親脂(zhi)(zhi)性，并涵蓋不(bu)同(tong)(tong)類型和(he)(he)(he)程度(du)的(de)電荷(he)狀態，包(bao)括中(zhong)性、酸(suan)性、堿(jian)性和(he)(he)(he)兩性離子(zi)分子(zi)。表(biao)1列出了主要理(li)化(hua)性質(zhi)和(he)(he)(he)溶(rong)(rong)解(jie)度(du)數(shu)據(ju)。

表1。51種(zhong)化(hua)合物的理(li)化(hua)性質和溶(rong)解(jie)度數據(ju)；除(chu)非另有(you)說明(ming)，否則數據(ju)按實(shi)驗部分所述(shu)生成

表(biao)1。繼續的(de)

溶解度(du)增強（SE）的(de)(de)范圍從0.6倍(bei)到429倍(bei)，提(ti)供了廣泛的(de)(de)動態觀察(cha)范圍。如圖1所(suo)示，以及先前工作所(suo)預期的(de)(de)，8在(zai)FaSSIF中(zhong)測得的(de)(de)藥物溶解度(du)接(jie)近或(huo)(huo)高于在(zai)水(shui)性緩(huan)沖液中(zhong)獲得的(de)(de)溶解度(du)，導致SE值接(jie)近或(huo)(huo)高于1。此(ci)外，對于水(shui)溶性較(jiao)(jiao)低的(de)(de)化合(he)物，FaSSIF培(pei)養(yang)基中(zhong)的(de)(de)SE通常較(jiao)(jiao)高，這一較(jiao)(jiao)低端主要由中(zhong)性和親脂性化合(he)物代表。在(zai)水(shui)溶性高于100μg/mL的(de)(de)化合(he)物中(zhong)，觀察(cha)到在(zai)水(shui)和FaSSIF介(jie)質中(zhong)的(de)(de)可比溶解度(du)。

圖(tu)1。測定了51種化(hua)合(he)物在磷酸鹽和FaSSIF緩沖液中pH值(zhi)為6.5時(shi)的平衡溶解度。化(hua)合(he)物被歸類為酸(■),基地(▲),中性(xing)（×）和兩性(xing)離(li)子(●).線對應于(yu)單位(wei)線。低于(yu)檢測限的值(zhi)在檢測限處繪制(zhi)。

圖(tu)(tu)2顯(xian)(xian)示(shi)了(le)SE與在(zai)pH 6.5（logD）下(xia)測(ce)定或外推(tui)的(de)辛醇分配系數的(de)函數關系圖(tu)(tu)，在(zai)logD和(he)溶解度增(zeng)強對數之間觀察(cha)到正趨勢（r2=0.50）。具(ju)有logD的(de)化(hua)合物范圍為?3到2顯(xian)(xian)示(shi)沒有硒，而具(ju)有高(gao)親(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)（logD>4）的(de)化(hua)合物顯(xian)(xian)示(shi)出持(chi)續顯(xian)(xian)著的(de)硒增(zeng)加（>10倍）。對于親(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)值介于2和(he)4之間的(de)化(hua)合物，觀察(cha)到親(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)與對數SE之間的(de)相關性(xing)(xing)較差（r2=0.24），這表明(ming)僅對數D不(bu)足以解釋(shi)和(he)預(yu)測(ce)該親(qin)脂(zhi)性(xing)(xing)范圍內化(hua)合物的(de)SE（圖(tu)(tu)5B）。

圖2。在pH值為(wei)6.5時(shi)，51種化合(he)物的(de)溶(rong)解度增(zeng)強（SE=S_-FaSSIF/S_-水溶(rong)液）是辛醇/水分配系(xi)數(shu)的(de)函數(shu)。化合(he)物被歸類為(wei)酸(■),基地(▲),中性(xing)（×）和(he)兩性(xing)離子(●).高于或(huo)低于檢(jian)(jian)測(ce)限的(de)值在檢(jian)(jian)測(ce)限處繪制。

表面(mian)活性(xing)參數(shu)的測定。表面(mian)活性(xing)劑的主要參數(shu)由濃度-表面(mian)壓力曲(qu)線獲得。圖3中描述了(le)代(dai)表性(xing)化合物的這(zhe)些參數(shu)，表2中總結了(le)完整的數(shu)據集。

圖(tu)3。（A）化合物29和（B）尼(ni)群地平的(de)表面壓力分布(bu)的(de)代(dai)表性(xing)示例(li)。虛線和方程(cheng)描述(shu)了表面張力參數的(de)推(tui)導過(guo)程(cheng)。

將表(biao)(biao)(biao)面(mian)(mian)(mian)性質與硒的(de)(de)含(han)量(liang)進行比較（圖4）。在(zai)測(ce)量(liang)和(he)推導的(de)(de)不(bu)同表(biao)(biao)(biao)面(mian)(mian)(mian)性質中，臨界(jie)膠束濃(nong)度（CMC）與SE呈顯(xian)(xian)著(zhu)負(fu)相關(guan)（r2=0.79），表(biao)(biao)(biao)明化合物(wu)形成膠束的(de)(de)傾向性越高，其在(zai)FaSSIF中的(de)(de)增溶程度越高。具有(you)低(di)或無(wu)可測(ce)量(liang)CMC的(de)(de)化合物(wu)顯(xian)(xian)示(shi)出(chu)接近(jin)1的(de)(de)一致SE值。其他表(biao)(biao)(biao)面(mian)(mian)(mian)參數(shu)，如(ru)界(jie)面(mian)(mian)(mian)面(mian)(mian)(mian)積(ji)、空氣?與SE相比，水分配系數(shu)和(he)兩親(qin)性顯(xian)(xian)示(shi)出(chu)趨勢，但不(bu)如(ru)CMC顯(xian)(xian)著(zhu)。

討論

低(di)(di)溶(rong)解(jie)(jie)度常常限制口服藥(yao)物(wu)(wu)的(de)吸收(shou)。隨著藥(yao)物(wu)(wu)研(yan)究項(xiang)目(mu)逐漸向(xiang)更大、更親油(you)性的(de)化合物(wu)(wu)轉移，轉化為溶(rong)解(jie)(jie)度更低(di)(di)的(de)實體，這(zhe)種(zhong)效應(ying)變得越來越重要。20使(shi)用(yong)腸道生(sheng)物(wu)(wu)相關介質（如FeSSIF和FaSSIF）中的(de)溶(rong)解(jie)(jie)度數(shu)據以及基于(yu)生(sheng)理學(xue)的(de)建(jian)模方法，可以更好地預測(ce)吸收(shou)程(cheng)度。3眾所周知，這(zhe)些介質有助于(yu)增(zeng)(zeng)(zeng)強化合物(wu)(wu)的(de)增(zeng)(zeng)(zeng)溶(rong)作用(yong)；然而(er)，這(zhe)種(zhong)增(zeng)(zeng)(zeng)強溶(rong)解(jie)(jie)度的(de)分子驅動因素仍然知之甚少。

考慮到腸道生物相(xiang)(xiang)關介質易于形(xing)成超分子(zi)排列，如(ru)脂質體(ti)和(he)膠(jiao)(jiao)束(shu)，6這導(dao)致我們假設化(hua)合(he)(he)物的(de)(de)表(biao)(biao)面活性(xing)劑性(xing)質可能與(yu)其在此類環境(jing)中的(de)(de)溶解能力有關。研究了(le)生物相(xiang)(xiang)關培養基的(de)(de)表(biao)(biao)面性(xing)質；21然而，很少關注增溶化(hua)合(he)(he)物的(de)(de)固有表(biao)(biao)面活性(xing)劑性(xing)質。事實(shi)上，在膠(jiao)(jiao)束(shu)體(ti)系中的(de)(de)增溶作用可能是(shi)通過化(hua)合(he)(he)物與(yu)介質中的(de)(de)膠(jiao)(jiao)束(shu)結(jie)合(he)(he)來實(shi)現(xian)的(de)(de)。因(yin)此，化(hua)合(he)(he)物形(xing)成膠(jiao)(jiao)束(shu)的(de)(de)趨勢可以作為確定增溶程度的(de)(de)相(xiang)(xiang)關屬性(xing)。

根據(ju)這(zhe)一工作假設，我們對(dui)(dui)一組不同的(de)公共和(he)(he)專利化(hua)合物(wu)(wu)的(de)表面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)性(xing)質進(jin)行了表征，目的(de)是將這(zhe)些表面(mian)(mian)活(huo)性(xing)參數與FaSSIF中相(xiang)對(dui)(dui)于(yu)水(shui)(shui)(shui)介質的(de)溶解度(du)增強程(cheng)度(du)相(xiang)關(guan)聯。根據(ju)經典的(de)吉布斯空(kong)氣(qi)熱(re)力學理論，通過測(ce)量表面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)的(de)主要性(xing)質對(dui)(dui)化(hua)合物(wu)(wu)進(jin)行了表征?水(shui)(shui)(shui)界面(mian)(mian)。結果表明(ming)，臨界膠束濃度(du)（CMC）是影響最大的(de)參數，與FaSSIF中觀(guan)(guan)察(cha)到的(de)溶解度(du)增強（SE）密切相(xiang)關(guan)。其他表面(mian)(mian)活(huo)性(xing)劑(ji)(ji)性(xing)質，如界面(mian)(mian)面(mian)(mian)積(ji)（as）、空(kong)氣(qi)?水(shui)(shui)(shui)分(fen)(fen)配系數（Kaw）和(he)(he)兩親性(xing)（ΔΔGam）與SE相(xiang)比(bi)也顯(xian)示出一些趨勢；然而，觀(guan)(guan)察(cha)到的(de)相(xiang)關(guan)性(xing)不如CMC那么清(qing)楚。此(ci)外，由于(yu)as、Kaw和(he)(he)ΔΔGam部分(fen)(fen)依賴于(yu)CMC，因此(ci)觀(guan)(guan)察(cha)到的(de)將其與SE關(guan)聯的(de)趨勢可能與CMC的(de)影響有關(guan)。

這些結(jie)果(guo)表(biao)明(ming)，具有(you)(you)高(gao)傾向于(yu)自身形成膠(jiao)(jiao)束系統（低CMC）的(de)(de)化合(he)(he)物(wu)通(tong)過結(jie)合(he)(he)FaSSIF膠(jiao)(jiao)體排列表(biao)現出良好的(de)(de)溶解能(neng)力。相(xiang)反，具有(you)(you)高(gao)或(huo)無(wu)可(ke)觀察CMC（即不形成膠(jiao)(jiao)束）的(de)(de)化合(he)(he)物(wu)顯示出可(ke)忽略(lve)的(de)(de)SE。這表(biao)明(ming)，將化合(he)(he)物(wu)整合(he)(he)到FaSSIF膠(jiao)(jiao)束結(jie)構中是(shi)增溶的(de)(de)先決條件，并(bing)且(qie)僅用(yong)logD表(biao)達(da)的(de)(de)與非極性(xing)膠(jiao)(jiao)束/囊泡結(jie)構域的(de)(de)疏水相(xiang)互作用(yong)不能(neng)解釋SE。后一(yi)點的(de)(de)例子(zi)可(ke)以是(shi)化合(he)(he)物(wu)22（logd2.9；se0.6；CMC>10000μM）或(huo)甲(jia)芬那酸（logd3.0；se2.4；CMC>10000）；盡管具有(you)(you)很高(gao)的(de)(de)親脂性(xing)，但沒有(you)(you)或(huo)限制硒的(de)(de)化合(he)(he)物(wu)，可(ke)能(neng)與它們不能(neng)在膠(jiao)(jiao)束中締合(he)(he)有(you)(you)關。

以(yi)前曾(ceng)使用(yong)(yong)一組參考化(hua)合(he)物(wu)觀察到，電(dian)(dian)離(li)酸性化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)硒通常低于(yu)電(dian)(dian)離(li)堿。結果表明(ming)，由于(yu)與(yu)帶負電(dian)(dian)荷(he)的(de)(de)FaSSIF介質組分之間(jian)的(de)(de)靜(jing)電(dian)(dian)排斥作(zuo)用(yong)(yong)，離(li)子酸在(zai)FaSSIF中的(de)(de)溶(rong)解(jie)度(du)沒有增加。8在(zai)目前的(de)(de)研(yan)究中，對(dui)于(yu)幾(ji)個涵(han)蓋更廣(guang)泛化(hua)學空(kong)間(jian)的(de)(de)專利化(hua)合(he)物(wu)，我們沒有發現離(li)子化(hua)酸或堿之間(jian)硒的(de)(de)任(ren)何顯著溶(rong)解(jie)度(du)差異，這表明(ming)靜(jing)電(dian)(dian)相(xiang)互作(zuo)用(yong)(yong)可能被其他因素掩蓋或覆蓋，如(ru)化(hua)合(he)物(wu)的(de)(de)構(gou)象(xiang)和親油性。

在(zai)以(yi)前(qian)的(de)(de)研究中(zhong)，增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)溶(rong)(rong)程(cheng)度與(yu)(yu)(yu)該化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)親脂(zhi)(zhi)性(xing)(xing)有關(guan)。7,22尤其是(shi)，Mithani7表明存在(zai)膽(dan)鹽時(shi)的(de)(de)增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)溶(rong)(rong)率(lv)直接(jie)取決于(yu)(yu)親脂(zhi)(zhi)性(xing)(xing)。盡管Mithani使用(yong)的(de)(de)術語增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)溶(rong)(rong)率(lv)并不(bu)完全對(dui)應于(yu)(yu)本(ben)研究中(zhong)使用(yong)的(de)(de)術語SE，但兩者都直接(jie)相關(guan)，并且預計取決于(yu)(yu)親脂(zhi)(zhi)性(xing)(xing)。有趣(qu)的(de)(de)是(shi)，Mithani的(de)(de)研究報告稱，在(zai)禁食條件下(xia)，膽(dan)汁鹽水平低于(yu)(yu)CMC時(shi)，溶(rong)(rong)解度的(de)(de)增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)加非常有限，隨后在(zai)喂食條件下(xia)，溶(rong)(rong)解度顯著增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)加，尤其是(shi)對(dui)于(yu)(yu)親脂(zhi)(zhi)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)。類(lei)似(si)地(di)，Fagerberg等人22顯示，隨著化(hua)(hua)合物(wu)(wu)親脂(zhi)(zhi)性(xing)(xing)的(de)(de)增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)加，增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)溶(rong)(rong)率(lv)增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)加。在(zai)我(wo)們(men)(men)的(de)(de)工作中(zhong)，覆蓋了更大的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)范(fan)(fan)圍(wei)，logD與(yu)(yu)(yu)溶(rong)(rong)解度增(zeng)(zeng)(zeng)(zeng)強呈正相關(guan)。然而(er)，我(wo)們(men)(men)的(de)(de)研究表明，CMC與(yu)(yu)(yu)SE的(de)(de)相關(guan)性(xing)(xing)好于(yu)(yu)logD（圖(tu)(tu)5和圖(tu)(tu)6）。特(te)別是(shi)在(zai)檢查藥(yao)物(wu)(wu)中(zhong)經常遇到的(de)(de)親脂(zhi)(zhi)性(xing)(xing)范(fan)(fan)圍(wei)內的(de)(de)化(hua)(hua)合物(wu)(wu)時(shi)（logD介于(yu)(yu)2和4之間），很明顯logD不(bu)能正確預測SE，因此不(bu)能用(yong)作SE優化(hua)(hua)目(mu)的(de)(de)的(de)(de)穩健預測因子，而(er)此親脂(zhi)(zhi)性(xing)(xing)范(fan)(fan)圍(wei)內的(de)(de)CMC提供了SE的(de)(de)良好描述(shu)（圖(tu)(tu)5）。值得注意的(de)(de)是(shi)，CMC和logD似(si)乎正相關(guan)（圖(tu)(tu)6），表明SE和logD之間觀察到的(de)(de)相關(guan)性(xing)(xing)可能反映了logD如何影(ying)響化(hua)(hua)合物(wu)(wu)的(de)(de)CMC。

圖5。根據對數(shu)CMC（μM，A）和(he)pH 6.5下的(de)(de)辛醇(chun)分(fen)配系數(shu)（logD6.5；B）繪(hui)制溶解度增強曲(qu)線。數(shu)據集僅(jin)限于顯示logD6的(de)(de)化合物。5個在(zai)2到4之間。圖B中(zhong)的(de)(de)開放圓(yuan)對應于從(cong)文獻檢(jian)索、預測(ce)(ce)或(huo)從(cong)pH值為7.4的(de)(de)logD推斷的(de)(de)logD值。高于或(huo)低于檢(jian)測(ce)(ce)限的(de)(de)值在(zai)檢(jian)測(ce)(ce)限處(chu)繪(hui)制。

圖6。對于分類為(wei)酸的(de)完整化(hua)合物(wu)組（A），根據pH 6.5（logD6.5）下的(de)辛(xin)醇分配系數(shu)繪制對數(shu)CMC（μM）(■),基地(▲),中性離子(zi)（x）和兩性離子(zi)（?），以及(ji)logd2和logd4（B）范圍內的(de)化(hua)合物(wu)。圖B中的(de)開放(fang)圓對應(ying)于從文獻檢(jian)索、預測(ce)或(huo)從pH值(zhi)為(wei)7.4的(de)logD推斷的(de)logD值(zhi)。高于或(huo)低于檢(jian)測(ce)限的(de)值(zhi)在檢(jian)測(ce)限處繪制。

在(zai)藥物(wu)(wu)研究項目(mu)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)優(you)化(hua)過程中(zhong)(zhong)，不同(tong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)化(hua)合物(wu)(wu)屬性(xing)被調整，以確定(ding)提(ti)供(gong)最(zui)佳臨(lin)床PK/PD和(he)(he)最(zui)佳安全性(xing)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)可能性(xing)最(zui)高的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子。其中(zhong)(zhong)，溶(rong)解(jie)度(du)(du)(du)是(shi)常(chang)規監測和(he)(he)優(you)化(hua)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)參數之(zhi)一。通(tong)常(chang)，增加溶(rong)解(jie)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)選擇受到生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)活性(xing)所需的(de)(de)(de)(de)(de)(de)結構和(he)(he)性(xing)能要求的(de)(de)(de)(de)(de)(de)限制(zhi)。在(zai)水(shui)溶(rong)性(xing)受到強烈限制(zhi)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)情況下，早期了解(jie)可提(ti)高模(mo)擬(ni)腸液中(zhong)(zhong)溶(rong)解(jie)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子特征有助于(yu)設(she)(she)計具有改進溶(rong)解(jie)度(du)(du)(du)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)分(fen)子。盡管(guan)提(ti)高SE的(de)(de)(de)(de)(de)(de)最(zui)直接方(fang)法是(shi)在(zai)溶(rong)解(jie)度(du)(du)(du)分(fen)析（包括生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)相關介質(zhi)）中(zhong)(zhong)測試(shi)化(hua)合物(wu)(wu)，但確定(ding)或(huo)預(yu)測CMC以檢驗假設(she)(she)并指導藥物(wu)(wu)化(hua)學的(de)(de)(de)(de)(de)(de)合成(cheng)工(gong)作可能非常(chang)有用(yong)。此外，CMC（測量或(huo)預(yu)測）可能是(shi)一個有價(jia)值的(de)(de)(de)(de)(de)(de)描述(shu)符，用(yong)于(yu)建立新的(de)(de)(de)(de)(de)(de)硅模(mo)型(xing)，用(yong)于(yu)預(yu)測生(sheng)(sheng)物(wu)(wu)相關介質(zhi)中(zhong)(zhong)的(de)(de)(de)(de)(de)(de)溶(rong)解(jie)度(du)(du)(du)增強。